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本期导言

脉络膜的多种功能与近视调控

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越来越多的证据显示脉络膜在近视的发生发展及抑制过程中起到重要作用，但视光学专业的同道普遍对这层属于“眼底”的组织结构缺少了解，今天我们就通过一篇经典的综述一起回顾一下脉络膜的解剖、生理以及可能对视觉发育的影响。

写在前面

本期文章内容较多，整篇阅读时间大概在40分钟左右，可滑动目录自选阅览~大师会在文末提供原文哦！!

1介绍

3脉络膜厚度的调节

3.1脉络膜厚度变化的可能机制

3.1.1渗透活性分子合成的变化

3.1.2血管通透性的变化

3.1.3从前房到脉络膜的液体流量增加

3.1.4流体在RPE上的移动

3.1.5非血管平滑肌张力的变化

5脉络膜厚度和眼球生长的昼夜节律

7未来方向

2脉络膜的结构和“经典”功能

脉络膜在葡萄膜的后部，是眼睛的中间被膜（图1）。

图1.灵长目动物眼睛后部三层显微照片。

图片来自于：路易斯安那州雷明顿；视觉系统的临床解剖学；第2版；2005。经许可复制©Elsevier。

2.脉络膜的组织学

脉络膜从视神经边缘延伸到扁平部，在那里它向前延伸，成为睫状体。其最内层是复杂的5层Bruch膜结构，其外侧是脉络膜与巩膜之间的脉络膜上间隙。

在组织学上，脉络膜可分为4至6层，这取决于血管区域是被视为1层还是2层（Sattler's层和Haller's层），以及棕黑层是巩膜起源还是脉络膜起源。最常见的描述是五层：从视网膜（内侧）开始，这五层是Bruch膜、脉络膜毛细血管层、两个血管层（Haller和Sattler）和脉络膜上层（图2A和B）。

人类脉络膜在出生时约为200μm厚，到90岁时降至80μm左右。在非人灵长类动物中，脉络膜较薄，中央凹处约为95μm，外围变薄至55μm。正常情况下鸡的中心厚度约为250μm，外围厚度约为100μm。灵长类脉络膜中存在大量较大的黑色素细胞，形成深色色素沉着。在其他物种中，如鸟类，只有稀疏的黑色素细胞存在于外脉络膜中，导致较轻的色素沉着（鸟类群体的色素沉着存在差异）。

——2.1.1脉络膜毛细血管层

脉络膜毛细血管是一个高度吻合的毛细血管网络，在Bruch膜上形成一个薄片（图3A）。

毛细血管内皮细胞的纤维基膜形成人类Bruch膜的最外层。脉络膜毛细血管在中央凹处厚约10μm，中央凹处毛细血管密度最大，周边变薄至7μm左右。毛细血管起源于Sattler's层的小动脉，每一小动脉形成一层毛细血管的六角形（或小叶状）区域，使脉络膜毛细血管形成斑块状结构（图3B）。

毛细血管具有孔隙，人类的毛细血管直径相对较大（40μm），尽管其通道狭窄到足以阻碍9μm球体的流动。由于脉络膜毛细血管的面积很大，这里的红细胞速度仅为视网膜毛细血管中红细胞速度的77%。在鸟类的毛细血管是具有极性的，有孔隙的部分几乎完全面向视网膜；在灵长类动物中也是这样，尽管朝外的侧壁也有一些孔隙。具有孔隙的毛细血管对蛋白质具有高度渗透性，有助于血管外基质中的高溶胀压力，从而促进液体从视网膜流向脉络膜。

在外层脉络膜毛细血管的Sattler's层附近有一个纤维层，该纤维层通过毛细血管之间的胶原纤维柱附着在Bruch’s膜的外层纤维层上；这些柱可以保持毛细血管直径不变（至少在灵长类动物中是如此）。最后，最内层的脉络膜是Bruch膜，这是一个由脉络膜毛细基底膜、外胶原带、弹性层、内胶原带和视网膜色素上皮基底膜组成的5层结构。

——2.1.2脉络膜血管层和脉络膜上层

脉络膜的血管区由Haller层的大血管层、Sattler层的中小动脉层、毛细血管网以及静脉组成（图2）。基质（血管外组织）包含胶原蛋白和弹性纤维、成纤维细胞、非血管平滑肌细胞和大量与血管紧密相连的超大黑素细胞。与其他类型的结缔组织一样，有大量的肥大细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。

脉络膜上层是脉络膜和巩膜之间的过渡区，包含胶原纤维、成纤维细胞和黑色素细胞。在灵长类动物、鸟类和兔子中，这一层包含大量内皮细胞排列的空间（在鸟类文献中称为“腔隙”），这些空间流入静脉。这些可能的淋巴结构将在下文“脉络膜的特殊特征”这部分进行更详细的讨论。

棕黑层是脉络膜上的最外层（图4A），约30μm厚，由几层紧密贴靠的扁平梭形黑色素细胞和成纤维样细胞组成（图4B），其间有髓鞘轴突束。

图4.棕黑层的光学和电子显微照片。

（a）浅层显微照片（上面视网膜，下面巩膜）显示棕黑层，在本例中非常厚，在照片底部呈暗带。

（b）电子显微照片（同源组织）显示了构成这一层结构的的堆叠紧密的细胞。

照片由提供。

成纤维样细胞形成鞘或板，通过粘附相互连接。这些细胞合成并分泌细胞外基质成分弹性蛋白、胶原蛋白和蛋白多糖。黑色素细胞除了提供色素外，其功能尚不清楚。然而，它们的细胞膜含有内皮素B受体，该受体可能介导内皮素1诱导的钙离子内流，其功能意义尚不清楚。

2.脉络膜的神经支配

脉络膜血管壁的平滑肌与骨骼肌和心肌血管平滑肌一样，由自主神经系统的两个部分支配，它们在血管周围形成密集的纤维丛（“血管周围丛”）。轴突终末也见于整个基质，终止于非血管平滑肌、固有脉络膜神经元（ICN）和可能的其他细胞类型。还有初级传入感觉纤维通过眼神经投射到三叉神经节；其中一些产生正价肽键侧支，终止于血管和固有脉络膜神经元及其周围。

——2.2.1副交感神经支配

在哺乳动物中，脉络膜的主要副交感神经输入源于翼腭神经节，位于翼腭窝或临近部位。这些纤维主要是胆碱能纤维，富含血管活性肠多肽（VIP）和一氧化氮（NO）（图5A和B）。虽然有一些生理学证据表明存在睫状神经节的神经支配，但这尚未在解剖学上得到证明。

——2.2.2交感神经支配

脉络膜的交感神经支配来自颈上神经节。这些去甲肾上腺素能神经元终止于血管并介导血管收缩。在鸟类中，交感神经还支配非血管平滑肌和固有脉络膜神经元，与副交感神经系统的靶点相同。Schrödl等人推测，虽然去甲肾上腺素对ICN和非血管平滑肌的影响尚不清楚，但内源性脉络膜神经元可能在神经节后神经元和肌肉之间的交感系统中起中介作用，并增加平滑肌张力。

——2.2.3感觉神经支配

许多器官，包括眼睛，已被证明在前中枢反射弧或轴突反射中使用肽，如P物质和降钙素基因相关肽，轴突反射是一种非突触反应，其中局部刺激（化学或机械）使到达最近侧支（分支）的感觉末梢去极化，将肽释放到效应组织上。在使用这两种肽的葡萄膜和脉络膜三叉神经节的初级感觉传入中发现了这种反射的证据；反射可以调节血流或其他功能。例如，在哺乳动物和鸟类中，通过三叉神经眼支从脉络膜投射到三叉神经节的感觉纤维引起血管舒张。这些末端组织对P物质和降钙素基因相关肽会有阳性反应；还发现了其他血管活性肽，如胆囊收缩素，不同物种之间存在差异。最近的研究表明，这些初级传入还与脉络膜固有神经元接触，据信脉络膜固有神经元类似于肠神经系统中的固有神经元，其作为局部信号集成商，对局部机械、热或化学刺激作出反应。

2.脉络膜的特殊特征

——2.3.1固有脉络膜神经元(ICN)

灵长类中存在固有的脉络膜神经元，树鼩和鸟类也存在，但在大鼠、兔子和猫中很少或不存在。在人类中，ICN尤其多，每只眼睛约有2000个，主要集中在颞部和中央区域，向周围减少。其他灵长类动物的数量较低，约为每只眼睛500个，分布也比人类均匀。在鸟类中，数量各不相同，从鹌鹑和鸭子的不足1000个到鹅的约6000个。这些神经元通常较小（20至40μm）且多极。

在所有物种中，大多数ICN对NADPH黄递酶和/或神经元一氧化氮合酶（nNOS）呈阳性反应，表明它们可能用一氧化氮作为递质（图6A）。许多对VIP也呈阳性（图6B）。在人类中，约有一半的人群对钙视网膜蛋白呈阳性。有证据表明，这些神经元同时接受交感神经和副交感神经支配：它们与酪氨酸羟化酶和多巴胺-B-羟化酶均呈阳性反应，并通过终扣连接，这两者结合起来是节后交感神经元或侧支的标记物。

图6.人脉络膜固有神经元免疫标记nNOS（左）和血管活性肠多肽（VIP）（右）。

左：ICN细胞质中的一氧化氮合酶标记（箭头）和这些神经元轴突中的弱染色（箭头）。

右图：细胞质（箭头）和轴突（箭头）中抗VIP抗体的染色。放大约200倍。

经Flugel等人许可复制，1994年©视觉和眼科研究协会。

现在，在它们被发现150年后，ICN的功能仍然未知。它们可能在血流调节中发挥作用，因为它们终止于动脉的肌肉壁，并且因为它们释放NO，一种有效的血管扩张剂。此外，由于它们与跨越大淋巴腔隙周围基质和脉络膜上的非血管平滑肌相邻，并可能支配这些肌肉，因此这些细胞可能参与改变脉络膜厚度以响应视网膜离焦，这个话题还需要日后进一步的讨论。

——2.3.2非血管平滑肌

Mueller（1859）首次在人类脉络膜中描述了非血管平滑肌细胞。随后的研究在鸟类的脉络膜基质中也发现了它们，目前认为它们在视网膜离焦引起的脉络膜厚度变化中发挥作用。

在灵长类动物和兔子中发现了非血管平滑肌细胞，但在狗、猫、大鼠、树鼩、猪和奶牛中未发现。在灵长类动物中，黄斑中心凹发育完善的物种的平滑肌细胞数量更高。这些非血管平滑肌有时被称为肌成纤维细胞，α-肌动蛋白阳性。它们存在于两个部位：一个是脉络膜上层，形成扁平片层组成的网状结构；另一个紧邻Bruch‘s’膜下方并平行于Bruch’s膜。在脉络膜上层，片层在“空间”之间倾斜于脉络膜表面，推测是腔隙（图7A）。非血管平滑肌细胞集中在中央凹下方，前部稀疏（尽管在少数情况下可以看到与睫状肌纤维的连接）。在兔子体内，它们排列成多达20个细胞层的束，沿着血管纵轴运行，这可能表明在该物种的脉络膜血流自动调节中发挥了作用。相邻的非血管平滑肌细胞由附着带连接，形成合胞体，其细胞器聚集在细胞核周围。这些细胞被鉴定为规则的平滑肌，与肌成纤维细胞相反，肌成纤维细胞通常作为孤立细胞出现，没有连接复合体，其细胞器也聚集在细胞核附近。在鸟类中，在脉络膜上和血管层均发现非血管平滑肌细胞（图7B）。非血管平滑肌在腔隙之间倾斜或切向表面的排列使得它们可能在视网膜离焦引起的脉络膜厚度变化中发挥作用，这将在后面讨论。

图7。灵长类（A）和小鸡（B）眼睛的非血管平滑肌。

A、脉络膜上和巩膜内含有平滑肌α-肌动蛋白阳性的细胞（核固红复染的蓝色生色团）。经Poukens等人许可复制，1998年©视觉和眼科研究协会。

B、用平滑肌肌动蛋白抗体标记的脉络膜细胞的电子显微照片（黑点），显示与血管无关的长纤维。经Wallman等人许可复制，1995年©视觉和眼科研究协会。

Flugel-Koch等人（1996）认为，主要在中央凹下定位表明，这些细胞可以稳定中央凹的位置，防止调节过程中睫状肌收缩引起的运动。尚不确定这些收缩细胞是否受自主神经系统控制，但NADPH-黄递酶或酪氨酸羟化酶阳性的神经末梢在附近存暗示有来自副交感神经氮能和交感肾上腺素能系统的输入的可能。

—2.3.2.1非血管平滑肌细胞是肌成纤维细胞吗？

非血管平滑肌在人类葡萄膜中很重要，包括虹膜收缩肌和睫状肌。然而，虹膜开大肌不是典型的平滑肌，但被归类为肌成纤维细胞，一种介于平滑肌和成纤维细胞之间的细胞类型，除腺体内腔周围外，在体内并不广泛存在。一个显著特征是在“规则”平滑肌中没有发现中间丝结蛋白。

在Poukens等人（1998）对灵长类脉络膜的研究中，非血管平滑肌细胞被确定为主要是肌成纤维细胞。这些排列在脉络膜上的扁平薄片中，与脉络膜表面倾斜，其间是充满液体的腔隙。在脉络膜的内部，它们平行于中央凹下的内部脉络膜毛细血管的Bruch膜。同样，Flugel-Koch等人（1996年）描述了脉络膜上α-肌动蛋白阳性但结蛋白阴性的梭形到星形肌成纤维细胞网络，这些成纤维细胞连接到基质的弹性纤维网和血管外膜。同样，这种排列在次黄斑区最密集。

相比之下，一项针对42只不同年龄段的人眼的免疫组化研究根据平滑肌中平滑蛋白的表达，将所有非血管平滑肌细胞描述为典型的平滑肌，而平滑蛋白在肌成纤维细胞中不表达。细胞还可染色α-肌球蛋白、α-肌动蛋白和钙结合蛋白，这是收缩性的标志物。平滑肌位于三个不同的亚组：（1）在脉络膜上和巩膜上，围绕睫状后动脉形成一个半圆，（2）在后段大血管之间的脉络膜外层血管层（Haller's），以及（3）在颞象限中央凹区的脉络膜上，它们在那里形成密集斑块。有趣的是，第三组显示出最大的个体间差异，在一些人中数量非常多，但在另一些人中却没有。据推测，该人群的位置和变异性可能表明视觉功能，而不是血管功能，尽管没有确凿的证据（2005年5月）。

——2.3.3充满液体的腔隙:淋巴管

50多年前，Walls（1942）首次观察到脉络膜内充满液体的大腔隙。1987年，Meriney和Pilar描述了鸡脉络膜基质中与小动脉相连的充满液体的腔隙，并认为它们起到了调节眼压的引流水库的作用。虽然作者没有区分基质和脉络膜上层，但显微照片显示它们也存在于脉络膜上层。1997年，对鸡脉络膜进行了仔细彻底的电镜研究，结果表明，脉络膜上存在非常大并有内皮内衬的腔隙，在血管层的基质中继续延伸为较小的腔隙，并作为盲端结构终止于脉络膜毛细血管（图8A和B）。这些结构被确定为真正的淋巴管，原因是（1）内皮衬里极薄，具有精细的连接复合体、胞饮小泡、大的开窗和淋巴内皮的所有超微结构特征，（2）穿刺（前房引流）导致血细胞回流到这些空间，表明与静脉系统有关。这些淋巴空间被弹性蛋白纤维和神经的薄片以及非常大的黑色素细胞所包围。

图8.鸟禽类脉络膜淋巴系统图。

静脉（V）和动脉（A）从巩膜穿过眼壁，穿过脉络膜上和基质，在那里它们分支成小动脉（A）和小静脉（V），到达脉络膜毛细血管，在那里它们形成毛细血管（c）。大淋巴管（L）位于脉络膜上，并分支成淋巴毛细血管（L），到达脉络膜毛细血管。

经DeStefanoMugnani许可复制，1997年©视觉和眼科研究协会。

据推测，这些腔隙是鸟类眼睛的一个特点。传统观点认为灵长目动物的眼睛不包含淋巴引流系统，尽管结膜和眼睑流入颌下腺和腮腺淋巴结。然而，最近的一些研究描述了狒狒和猕猴脉络膜中的淋巴管，据称这些淋巴管被早期的解剖学家视为人工制品。在这些灵长类动物中，淋巴管位于间质、动脉和静脉之间以及脉络膜上（在日本猕猴中，淋巴管位于“外脉络膜”）。在人类中，一项研究描述了脉络膜上的这些淋巴管。然而，应该强调的是，在灵长类脉络膜中，尤其是在人类中，将这些空间识别为淋巴管仍然存在争议。例如，Schrödl等人（2008）发现，淋巴管内皮透明质酸受体-1（淋巴管内皮细胞-透明质酸受体-1）和波多普兰（淋巴管内皮细胞的两个标记物）在人类脉络膜的血管壁中不存在，尽管相同的抗体在脉络膜巨噬细胞中存在标记。另一方面，人类睫状体血管内皮上这两种标记物的阳性标记支持灵长类葡萄膜中存在淋巴管，可能通过葡萄膜巩膜流出影响流体动力学。无论其解剖特征如何，这些储液层都是人们感兴趣的对象，因为有证据表明，它们可能导致视网膜离焦引起的脉络膜厚度变化，这个稍后也会讨论。

2.脉络膜血流:视网膜的营养

视网膜血管很多，其主要血供是脉络膜。由于光感受器具有极强的代谢活性，尤其是在黑暗中，当光控离子通道打开时，需要离子的主动运输来维持离子稳态，输送到视网膜的90%以上的氧气被光感受器消耗。在黑暗中，90%的氧气来自脉络膜循环。因为存在Bruch’s膜和视网膜色素上皮的障碍，要从脉络膜获得如此高的氧气传输，需要一个陡峭的氧气张力梯度，这是由脉络膜中的高血流量维持的，其血管单位组织重量可能是身体中任何组织中最高的，比大脑高十倍。因此，脉络膜中的氧张力保持较高，动脉/静脉差异仅为3%，而视网膜循环为38%。

在许多物种中，脉络膜循环同时为内侧视网膜和外侧视网膜提供血液，因为有些物种视网膜血管缺失（例如豚鼠）或稀疏（例如兔子）。在豚鼠中，在距Bruch膜大约70μm的范围内，氧张力急剧下降到几乎为0毫米汞柱；因此，内部视网膜在缺氧环境中发挥作用，可通过无氧呼吸维持。相反，在人类和其他具有血管性视网膜的物种（如大鼠）中，视网膜血管将内部视网膜氧分压保持在约20毫米汞柱（图9）。在所有物种中，内视网膜的氧张力远低于光感受器。

图9.视网膜血管的氧张力曲线（大鼠）。

经Yu和Cringle许可复制，2001©Elsevier。

在鸟类中有一种特殊的血管结构，就像从视神经头伸入玻璃体的瓣膜，为内部视网膜提供额外氧气供应。在眼球扫视运动期间，眼球的扭转振荡促进了氧气和营养物质在视网膜上的扩散，这是一种由邻近视网膜的玻璃体液相辅助的机制。

在视网膜中，毛细血管是连续型的（壁上没有孔隙），构成血-眼屏障，即使是葡萄糖和氨基酸等小分子量分子也不能渗透，需要特殊的运输系统将其穿过内皮。脉络膜循环在提供营养和氧气方面至关重要，因为脉络膜的毛细血管是有孔隙的。这些开窗和孔隙不仅对葡萄糖具有高渗透性，而且对低分子量物质（如蛋白和肌球蛋白）也具有高渗透性。据估计，超过50%的葡萄糖或氨基酸分子可以通过开窗进入细胞外组织，在那里产生非常高的葡萄糖浓度，从而促进通过视网膜色素上皮传输到视网膜。脉络膜毛细血管的高蛋白通透性也允许建立高溶胀压力，可能有助于液体通过基质和脉络膜上流出视网膜，并流出巩膜。

2.脉络膜血流是否可以自动调节？

在身体的大多数组织中，血流是自动调节的，因为小动脉、后动脉和毛细血管括约肌的代偿性扩张或收缩，使得灌注压力（动脉压减静脉压）的波动不会引起血流的比例变化。在压力变化之后很快血流就会恢复正常。视网膜循环和葡萄膜前循环都表现出对全身氧水平、眼压或血压波动的自动调节，将氧张力维持在恒定水平。如果视网膜循环不能自动调节可能导致缺氧和新生血管，如糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。

长期以来，人们一直认为，与视网膜和前葡萄膜相比，脉络膜血流好像并没有表现出自动调节的征象。支持依据是高脉络膜血流量和低氧提取排除了对自动调节的需要。然而，这个仍然存在争议。例如，在家兔中，当平均动脉压因胸腔静脉部分闭塞而降低时，脉络膜血流维持在对照水平，可能是由于肌源性或血管舒缩反应。在鸽子中也发现了当动脉血压因停血而降低时出现类似的自动调节。

在人类脉络膜中，最近的研究也发现了不同程度的自动调节。例如，由眼内压（IOP）升高引起的灌注压降低或由肌张力变化引起的灌注压升高，其血流变化与灌注压变化不呈线性相关，表明某种程度的自动调节。同样，动脉二氧化碳张力的增加导致脉络膜血流PCO2增加约1.5%。

2.脉络膜血流:视网膜的温度调节？

脉络膜高血流量的一个可能功能是，作为温度调节器（将视网膜温度保持在核心温度附近）或作为外源性散热器，保护视网膜免受极端高温或低温的损害，或免受暴露在强光下产生的热辐射的损害。在猴子和兔子中发现，在低环境照明下，将眼压升高到平均动脉压以上（从而阻止脉络膜血流）会导致黄斑区视网膜和脉络膜的温度显著降低。这可以解释为：当热量通过较冷的前房时会散失，而脉络膜在低照度下充当视网膜的热源。相反，当血流在较高照明下受阻时，脉络膜温度升高，表明其作为散热器的功能被抑制。

虽然脉络膜的高血流量对温度变化的有一定保护作用，但传统观点认为脉络膜循环不会自动调节，它们可能通过对刺激的反应性脉络膜血流量增加来介导。除了任何组织水平（局部）的自动调节外，在人类和非人类灵长类动物中有证据表明中枢控制的反射弧调节脉络膜流量：在食蟹猴中，恒定眼压下增加光强度导致视网膜/脉络膜温度和脉络膜血流量增加。在人类中，眼表面温度随着光强度的增加而升高，这可能意味着在这些条件下脉络膜血流量也会增加。在鸟类中，光强度的变化介导脉络膜血流的反射性变化，这可能是也可能不是温度调节。热感受器的性质和介导反射弧的途径尚不清楚。

目前，这种由脉络膜调节温度的观点并没有被普遍接受。相反的观点认为即在眼压保持不变的情况下，光引起的脉络膜/视网膜温度升高0.4℃是缺乏温度调节的证据，而不是调节在起作用。此外，核心温度的波动通常与在眼压升高和光强增加的情况下测量的视网膜温度波动一样大，因此核心温度不可能保持稳定的视网膜温度。

2.脉络膜与病理:年龄相关性黄斑变性

水、离子以及营养素和血浆蛋白分子在Bruch’s膜上双向移动，在某些疾病状态和正常衰老过程中，这种移动的减弱可能会对视觉功能产生影响。在正常的老化过程中，Bruch膜增厚和内胶原层中的物质堆积导致透水性降低；这也见于年龄相关性黄斑变性（AMD），这是70%失明的原因。Bruch膜扩散受损可能导致RPE废物扩散降低，激素和氧气输送受影响，最终导致RPE和视网膜萎缩。脉络膜毛细血管的厚度和毛细血管腔直径也随着年龄和AMD而减少。如果脉络膜血流减少导致RPE细胞碎片清除减少，这可能导致伴随AMD的Bruch膜的病理变化。然而，视网膜色素上皮变性也可能是脉络膜潜在恶化的主要因素。

萎缩（干燥）型AMD的黄斑下脉络膜毛细血管变性，尚不清楚是引起脉络膜/视网膜色素上皮细胞外基质病理变化的原因还是结果。然而，最近的证据表明，视网膜色素上皮变性与脉络膜毛细血管变性之间存在密切联系，表明视网膜色素上皮萎缩首先发生。渗出性（湿性）AMD存在脉络膜新生血管，常导致出血和视网膜脱离。这种新血管形成被假设为RPE通过合成血管生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF），对氧化应激作出反应的结果。

在这种形式的AMD中，脉络膜毛细血管变性最初发生在正常活性RPE的情况下，这表明新生血管是对原发性毛细血管变性诱导的缺血的反应，随后对RPE产生影响。

4脉络膜和正视化

随着眼睛从出生到成熟的发展，它会经历光学组件的调整，使大多数眼睛最终成为正视眼（聚焦于远处的物体）。人们普遍认为，这种“正视化”是由环境（即视觉）和遗传影响的组合决定的。当这个过程出错时，眼睛会出现屈光不正（远视或近视）。在美国，大约25%的人口患有近视，而在其他社会，绝大多数受过教育的人口患有近视。了解正视化的机制对预防近视具有直接的临床意义。

动物模型的研究对于确定视觉环境在调节眼球生长中的作用至关重要。最初的研究表明，眼睑缝合或高度负透镜形觉剥夺会导致过度的眼球伸长，并导致近视。然而，视觉调节眼睛生长的最有力证据来自使用眼镜镜片对视网膜施加离焦的研究。当配戴透镜时，小鸡的眼睛几乎完全补偿了离焦的大小和信号：在配戴透镜期间，戴正透镜的功能性近视眼（图像聚焦在视网膜前面）通过变为远视来补偿近视，而戴负透镜的功能性远视眼（图像聚焦在视网膜后面）则变为近视（图14）。

图14小鸡配镜眼和对照眼之间的眼间差异。

摘除透镜后，眼睛向相反方向补偿，恢复正视。在鸡眼中，代偿反应有两个组成部分：（1）眼球大小的变化，伴随着巩膜中细胞外基质大分子合成的变化，和（2）脉络膜厚度的变化，在近视离焦的情况下使视网膜向前或在远视离焦的情况下向后移动（图10）。我们首先要问的是，脉络膜以何种方式参与调节眼球生长；第二，脉络膜增厚和抑制眼球延长之间的关系是什么？它们是对离焦的独立恒定反应，还是脉络膜影响眼球伸长？

4.脉络膜在控制眼球延长中的作用

除了脉络膜增厚和变薄使视网膜向焦平面移动外，脉络膜还对离焦引起的眼球伸长起调节作用。我们认为这是因为（a）视网膜中的神经元对佩戴正、负镜片有双向反应（胰高血糖素无长突细胞的ZENK立早基因表达和未识别细胞合成视黄酸；）（b）巩膜无神经支配；（c）从视网膜开始的信号级联以调节巩膜生长的分子信号结束；这些必须起源于脉络膜或穿过脉络膜。

我们可以设想脉络膜可以通过三种方式控制巩膜的生长，从而控制眼睛的长度。首先，为了响应来自视网膜和视网膜色素上皮的信号，脉络膜可能分泌刺激或抑制巩膜生长的生长因子，与脉络膜厚度无关。其次，脉络膜的厚度可能从本质上影响到达巩膜的分子信号。这可能是因为脉络膜的合成活动与其厚度有关，或者因为较厚的脉络膜可能对来自视网膜色素上皮或视网膜的信号构成更大的障碍，或者因为较厚的脉络膜可能充当海绵，促进分子进入巩膜。第三，脉络膜的面积（即其横向范围）可能（机械地）影响巩膜的面积，从而影响眼球的大小。任何或所有这些过程都可能有效。

——4.1.1脉络膜的大小决定眼睛的大小吗？或者反之？

—首先考虑第三个也是最具推测性的假设，因为巩膜决定了眼球的大小，并且因为巩膜比其内部各层更坚硬，所以似乎有理由假设眼睛的大小是由巩膜的生物合成和组织重塑以及眼内压施加的静水压力控制的，其他层（视网膜、视网膜色素上皮、脉络膜）的生长也会相应地作出反应。然而，这可能不正确。实际情况有可能是脉络膜的面积决定巩膜的面积，从而决定球体的大小。

这一解释的合理性在很大程度上取决于vanAlphen（1986）的工作，他表明，当从死后的眼睛中取出整个后巩膜并施加正常眼压时，脉络膜保留了眼睛的大小和形状。当眼压升高时，脉络膜不会像气球一样膨胀，增加其曲率半径，而是保持其正常曲率，像一个硬壳，并向后膨胀，可能是通过拉伸连接脉络膜和眼睛前部的睫状肌来实现的（图15）。

图15。巩膜从赤道移到后极的人眼；角膜向下。将黄色PbO（氧化铅）粉末撒在脉络膜上，然后通过盐水注射提高眼压。请注意，眼睛不是气球状的，而是在前后方向上呈椭球状膨胀。经VanAlphen许可复制，1985©Elsevier。

此外，vanAlphen报告说，脉络膜上通常存在较小的压差，可能是由于脉络膜受到睫状肌的张力。可以想象，如果脉络膜相对于巩膜生长，这种压差就会消失，脉络膜就会紧贴巩膜。这种压力可能刺激巩膜或脉络膜的生物合成变化，可能刺激巩膜和血管脉络膜之间的棕黑层的生物合成变化。压力增加的最终结果可能是巩膜的成纤维细胞减少了蛋白质和蛋白聚糖的合成，这在哺乳动物（树鼩：Norton和Rada，1995；McBrien等人，2000；Moring等人，2007；猴子：Rada等人，2000；Troilo等人，2006）和鸟类（Marzani和Wallman，1997）中都是如此，从而增加眼球的伸长。

在鸟类中，情况稍微复杂一些；当眼睛加速其伸长速度时，巩膜作为一个整体增加其蛋白多糖和蛋白质的合成速率，因为巩膜还包含软骨层，软骨细胞的反应方向与成纤维细胞相反。然而，由于软骨细胞似乎受成纤维细胞的活性控制，邻近脉络膜的软骨膜成纤维细胞可能是对压力作出反应的细胞。这一猜想带来的一个困难是，增厚的脉络膜似乎也会对巩膜施加更大的力，然而脉络膜增厚与眼伸长减少有关。

人们也可以设想相反的关系：脉络膜可以生长到适合巩膜。在这种情况下，刚才提到的脉络膜向上推压巩膜的机械感觉刺激可以抑制脉络膜扩张，而不是刺激巩膜扩张。不论发生哪种情况，眼后部组织生长的协调可能由机械力引导，从而调节生长因子的释放。这种机械感觉稳态的其他例子包括细胞外基质上的机械力引起的成纤维细胞基因表达的变化，以及在血管生成过程中由机械因素调节的生长因子受体的表达。

——4.1.2脉络膜和巩膜反应是否独立

脉络膜变薄与眼延长加速和脉络膜增厚与眼延长减慢的一般联系提出了这两个过程是否有因果联系的问题。也就是说，脉络膜是否有一个单一的表型或生理状态，决定脉络膜是否增厚或变薄，以及眼伸长（巩膜生长）是否受到刺激或抑制，或者这两个反应是独立的？

—4.1.2.1独立反应的证据

有几项研究显示了特定视觉条件对脉络膜增厚和巩膜调节这两种反应的不同影响，显示出两者的独立性。例如，当眼睛在短暂且不频繁的时间内（其余时间为黑暗）从正透镜接收近视离焦时，会抑制眼轴生长，而不会导致脉络膜增厚。相反，当眼睛短暂且不频繁地从负透镜接收远视离焦时，脉络膜变薄而没有轴向延长。此外，如果将发散光装置放置在正透镜上，则可以消除正透镜引起的脉络膜增厚，但对透镜诱导的眼轴抑制没有影响。最具挑衅的是，如果小鸡在昏暗的蓝光或红光下佩戴透镜，仅刺激短波敏感的锥细胞或长波敏感的锥细胞，眼睛在这两种情况下都会在屈光状态方面进行补偿，但在红光下只有脉络膜厚度变化，在蓝光下只有眼睛长度变化。

虽然这些例子在引导脉络膜和巩膜反应的独立视觉信号中肯定是兼容的，但它们也表明相同的视觉信号可能以不同的方式整合，因此视觉信号在变薄脉络膜方面比增厚更有效，在减速眼球伸长方面比加速更有效。当通过在一系列不同的持续时间和间隔（中间有黑暗）进行测试时，主要结果是，配戴正镜片对抑制眼球伸长的持续作用是对脉络膜增厚的持续作用的四倍，而配戴负镜片对脉络膜变薄的持久影响是加速眼球延长的八倍。

虽然这些镜片光学离焦诱导的整合可能发生在视网膜、视网膜色素上皮或脉络膜，但对脉络膜和巩膜的作用差异可能提示：相同的信号在不同的组织上作用不同，这取决于其强度和时程。负性与正性镜片产生效果需要不同时间的要求可能意味着，控制脉络膜增厚与变薄的信号不同于控制眼球延长的加速与减速的信号，或者可能意味着一些信号更容易打开而不是关闭，反之亦然。例如，可以想象为短暂的镜片佩戴会导致基因转录增加，导致肽的长期增加，而同一肽的减少可能需要降解肽或其mRNA的分子的更连续表达。

—4.1.2.2脉络膜厚度调节眼球延长的证据

前一节已经表明，实验操作可能会破坏脉络膜厚度变化和眼球延长率之间的通常联系。然而，最近的研究表明，短暂暴露于近视离焦下会导致脉络膜短暂增厚，仅持续数小时，因此在常规实验中无法检测到这种情况，例如在前一节中，在实验开始和结束时测量眼睛。由于短暂暴露于近视离焦对眼球延长率的影响是远视离焦影响的10倍以上，因此可能暂时性脉络膜增厚是短暂近视离焦持续影响的原因。

—4.1.2.2.1短暂的近视离焦和暂时性脉络膜增厚的持久影响

众所周知，长时间的形觉剥夺在很大程度上可以被每天短暂的开放视力或近视离焦所修正，这表明近视刺激具有更高的长时效应。同样，小鸡、树鼩和猕猴几乎需要连续佩戴负片眼镜才能产生近视。另一方面，如果一只生活在正常视觉环境中的小鸡每天四次佩戴正透镜仅2分钟，则会导致远视和眼伸长减慢。同样的，当正负透镜交替时，短暂的正透镜佩戴抵消了更长的负透镜佩戴。考虑到眼睛更容易通过生长而不是收缩来纠正屈光不正，因此，停止眼球伸长比加速眼球伸长更容易的效用可能是防止近视因短暂的视觉失调（例如由于调节滞后而出现远视离焦的近视状态）而发展。

因为即使是10分钟的近视离焦也会在一小时内引起暂时性脉络膜增厚，这种暂时性增厚可能会导致随后更长时间的眼部生长抑制。这一假设得到了以下支持：一些阻止近视的视觉操作也会导致暂时性脉络膜增厚。具体来说，无论近视刺激是形觉剥夺还是负性镜片佩戴，每天2小时的开放视力或每天1小时的频闪照明都可以抑制近视，这两种刺激都会在3小时内产生短暂的脉络膜增厚（图16），并在随后的24小时内逐渐消失。

图16。在每日短暂视力或频闪刺激后3小时测得的脉络膜厚度短暂增加，这两种刺激都会抑制因形觉剥夺或负性镜片佩戴引起的近视发展。经Nickla许可复制，2007©Elsevier。

同样，如果持续黑暗引起的近视被每天半小时的近视离焦、每天2分钟的近视离焦或每天一小时的开放视力所抑制，那么这三种刺激都会导致暂时性脉络膜增厚。有趣的是，在一个刺激对近视预防无效的案例中（黑暗饲养的鸟偶尔佩戴正镜片），没有出现暂时性脉络膜增厚。

—4.1.2.2.2药物治疗同时影响脉络膜增厚和眼球伸长

在以下章节中，我们将讨论影响眼球伸长和近视的药物作用。我们惊奇的看到同样的分子可以同时影响脉络膜厚度和眼球延长率。对于在视网膜上发挥作用的分子来说，这并不奇怪，它可能会影响脉络膜和巩膜分子信号的产生。然而，影响一氧化氮（已知作用于脉络膜）的药物也会对暂时性脉络膜增厚和眼球延长产生影响。总的来说，影响眼球伸长的分子也以同样的方式影响脉络膜增厚，这表明脉络膜增厚和分泌的两种反应机制是联系在一起的。

——4.1.3脉络膜作为分泌组织:在眼部生长中直接作用的证据

在脉络膜中合成的另一个信号分子是转化生长因子（TGF-ß），一种存在于血管内皮细胞（TGF-ß1）和人眼血管外基质（TGF-ß2和TGF-ß3）中的细胞因子，具有多种功能，从细胞增殖和分化、细胞外基质重塑到免疫调节。这三种亚型均存在于树鼩眼的脉络膜中，而TGF-ß2存在于鸡眼的脉络膜中。有证据表明，这种分子在眼睛生长的视觉调节中发挥作用，因为它对抗bFGF的生长抑制作用，并且在形觉剥夺鸡眼的眼组织中发现了大量的bFGF，支持其是生长刺激剂的假设。然而，另一项研究发现，戴负镜片的眼睛中TGF-ß2mRNA的脉络膜水平迅速显著下降。TGF-ß的组织特异性亚型可能在不同组织内具有不同的作用，并且不作为视网膜、脉络膜和巩膜之间信号级联的一部分。即在形觉剥夺性近视的发展过程中，树鼩的脉络膜或视网膜中三种亚型的水平没有变化。

三项研究表明，脉络膜状态影响巩膜生长。第一种方法是将巩膜组织与来自近视眼的脉络膜共同培养，这两种眼睛要么正在从近视眼中恢复，从而降低了它们的延伸率，要么正在对形觉剥夺做出反应，从而提高了它们的延伸率。与正常眼相比，和生长缓慢眼的脉络膜共同培养的巩膜显示出显著的巩膜糖胺聚糖（GAG）合成减少（这是眼睛生长速度的可靠指标），而与生长快速眼的脉络膜共同培养的巩膜显示出GAG合成增加（图17），表明脉络膜的状态影响巩膜生长。

图17。与对照组相比，正常眼、形态剥夺眼和恢复眼的脉络膜条件培养液对正常眼软骨巩膜中糖胺聚糖合成的影响。

左图：巩膜糖胺聚糖中的硫酸盐渗入。右图：数据转换为实验和对照眼睛状况之间的比率。经MarzaniWallman许可复制，1997年©视觉和眼科研究协会。

其次，从眼睛中分离出的脉络膜做培养，如果其伸长正受到正镜片或去除光线发散装置的抑制，其培养液中合成的视黄酸是正常脉络膜的三倍，如果正因戴着负镜片或光线发散装置而导致脉络膜迅速延长，则培养液中合成的视黄酸是正常脉络膜的五分之一（图18）。

图18。视觉操作对脉络膜视黄酸合成的影响。

增加眼球伸长的条件（形觉剥夺和负性镜片佩戴）导致脉络膜视黄酸合成显著减少，而抑制眼球生长的条件（去除光线发散装置和佩戴正性镜片）导致视黄酸合成显著增加。经MertzWallman许可复制，2000©Elsevier。

第三，与正常眼的脉络膜相比，去除光线发散装置可以诱发轴向延长的抑制，从眼的脉络膜释放到培养液中的卵转铁蛋白明显更多，并且卵转铁蛋白还抑制培养液中GAG合成。最后，另一种与眼部生长抑制相关的分子是鸟类胸腺激素，其mRNA在去除光线发散装置（近视离焦）一天后在眼睛的脉络膜中上调，其蛋白质在三天后上调。这种上调大致在时间上对应于脉络膜厚度和血管通透性的增加，与第四天生长速度的下降相关。

4.脉络膜在控制眼球延长中的作用

为了阐明脉络膜厚度和离焦补偿的眼球延长是否存在内在联系，我们将考虑三种已知在眼生理学中重要的分子信号，一种多巴胺可能对视网膜神经元有作用，但也可能对脉络膜有作用。另一种乙酰胆碱可能作用于多种眼组织，包括脉络膜。第三种一氧化氮最有可能对脉络膜起主要作用。在每种情况下，信号分子的激动剂和拮抗剂都以一致的方式影响脉络膜厚度和眼球延长率。

——4.2.1多巴胺

—4.2.1.1在正视化中发挥作用的证据

多巴胺是一种由无长突细胞和网间细胞合成的神经调节剂，在介导正视化的信号级联中具有潜在作用，近20年来一直是人们感兴趣和争论的话题。最初的研究发现，形觉剥夺眼和戴负透镜眼的视网膜中多巴胺减少，而形觉剥夺性近视恢复期视网膜中多巴胺增加。有趣的是，只有白天的多巴胺水平受到影响，这表明参与了昼夜节律。此外，服用非特异性多巴胺激动剂阿扑吗啡可抑制形觉剥夺性近视和镜片诱导性近视，进一步支持多巴胺在眼生长抑制中的作用。D2受体激动剂喹吡罗（而非D1受体激动剂SKF-38393）抑制佩戴负透镜眼睛近视的发展，表明作用部位在视网膜的D2受体上，而不是RPE细胞上的D1受体。因此，D2受体拮抗剂舒必利增强了剥夺性近视，并阻止了短暂的正常视力对剥夺性近视的保护，这与多巴胺是抑制过度生长所必需的想法相一致。

然而，有些研究显示出不一致的结果，例如，玻璃体内注射多巴胺拮抗剂氟哌啶醇可以抑制剥夺性近视的发展，羟基多巴胺（一种消耗儿茶酚胺水平的神经毒素）可以减少剥夺性近视的发展，但却不改变对配戴负镜片的反应。利血平也是如此，利血平是多巴胺和血清素的消耗剂。

—4.2.1.2对脉络膜厚度和眼伸长的影响

如果多巴胺是介导眼部生长抑制信号级联的一部分，并且作用于脉络膜上游，那么注射有效激动剂应引起脉络膜厚度的短暂增加，类似于2小时近视离焦或负透镜引起的效应。玻璃体腔内注射阿扑吗啡（一种非特异性激动剂）和喹吡罗（一种D2激动剂）进入戴负镜片的眼睛，会导致脉络膜厚度显著短暂增加（图19），这与抑制轴向伸长和由此产生的近视有关。D1激动剂SKF38393没有阻止近视的发展，也没有引起脉络膜增厚。这些结果共同支持多巴胺能D2受体介导机制和脉络膜增厚在眼生长抑制中的作用。

图19。多巴胺激动剂注射入佩戴-10D镜片的眼睛后3小时脉络膜厚度变化。两种有效的生长抑制剂都会导致脉络膜厚度短暂增加。来自未发布数据。

——4.2.2乙酰胆碱

—4.2.2.1在正视化中发挥作用的证据

阿托品是一种非特异性毒蕈碱乙酰胆碱拮抗剂，长期以来一直被认为可以抑制人类近视的发展，并在几个物种中预防形觉剥夺性近视。这种作用被认为是由M1或M4受体介导的，因为哌仑西平（M1和M4拮抗剂）也有效。在所研究的大量毒蕈碱拮抗剂中，只有哌仑西平和奥芬溴铵（非选择性）有效抑制雏鸡因形觉剥夺而引起的轴向伸长，而东莨菪碱（M1）无效）。据报道，由于小鸡体内缺少M1受体，因此哌仑西平可能作用于M而不是M1受体。

目前尚不清楚阿托品在眼睛的哪些组织中发挥抗近视作用。与早期观点相反，阿托品对近视的抑制并不取决于其睫状肌麻痹作用，因为阿托品在预防鸟类近视方面也很有效，其中睫状肌横纹肌是烟碱性的，在非调节性哺乳动物中也是如此。它在视网膜水平发挥作用的观点不受支持，因为胆碱能视网膜神经元的损伤不会改变形觉剥夺的影响，也不会影响阿托品的抑制作用。阿托品可能通过引起多巴胺或其他神经递质的释放，或通过诱导视网膜内扩散性抑制而具有间接的视网膜作用。最后，树鼩、豚鼠和雏鸡的证据表明，作用部位可能是巩膜：形觉剥夺导致豚鼠巩膜M1和M4受体mRNA表达增加。

—4.2.2.2对脉络膜厚度和眼伸长的影响

毒蕈碱受体与暂时性脉络膜增厚和抑制过度眼球延长之间的联系可以通过以下发现来证明：当注射到佩戴-10D镜片的鸟类的玻璃体中时，阿托品、哌仑西平和奥芬溴铵以及有效诱导眼部生长抑制的药物也会导致约75μm的显著暂时性脉络膜增厚，而双环胺不能防止过度生长，对脉络膜厚度也没有影响。如果毒蕈碱系统参与脉络膜和生长反应，则激动剂应具有变薄脉络膜和增加眼部生长的作用。在一项初步实验中，将非特异性激动剂卡巴胆碱注射到正常眼睛中，使脉络膜变薄3小时；这种效应是剂量依赖性的（来自未公布的数据）。

——4.2.3一氧化氮

—4.2.3.1在正视化中发挥作用的证据

一氧化氮是一种气态神经递质，通过刺激鸟苷酸环化酶生成cGMP来松弛平滑肌，是一种有效的血管舒张剂。在脊椎动物眼睛中，它存在于视网膜神经元、视网膜色素上皮、固有脉络膜神经元、副交感睫状体终末和翼腭神经节。因此，如果脉络膜中的非血管平滑肌细胞出现拮抗腔隙通过渗透力获得液体的趋势，则可能与一氧化氮有关，因为在这些细胞上发现NOS阳性轴突终末。也许一氧化氮决定了收缩的程度。

与其他神经递质不同，一氧化氮在释放前立即合成。一氧化氮合酶有三种亚型：第一种神经元型nNOS，第二种eNOS（以前称为内皮源性舒张因子）由钙结合钙调素激活，激活时间短，适合参与短期生理现象，第三种诱导型iNOS在转录水平上受控制，持续时间更长，参与免疫反应和病理，如视网膜缺血。

—4.2.3.2对脉络膜厚度和眼伸长的影响

使用NOS抑制剂抑制一氧化氮的形成可以防止通常由近视离焦引起的脉络膜厚度增加。当将非特异性NOS抑制剂L-NAME或L-NMMA注射到接受近视离焦的眼睛中时，无论是通过正镜片还是通过将光线发散装置从形状剥夺的眼睛中移除，脉络膜厚度都没有增加（图20）。

图20.7小时后测量L-NAME对近视离焦引起的脉络膜反应的影响。

非特异性NOS抑制剂L-NAME可抑制脉络膜增厚，以应对先前的形觉剥夺（恢复）和正镜片佩戴引起的近视离焦。重新绘制自：NicklaWildsoet，2004年。

这种效应是短暂的，持续约24小时，并呈剂量依赖性。有趣的是，阻断一氧化氮的合成也会阻断离焦诱导对这些眼睛眼轴生长的抑制，支持脉络膜增厚与眼部生长抑制有因果关系的假设。此外，如果在离焦诱导的脉络膜增厚发生数小时后注射NOS抑制剂，则不会影响眼球延长率，脉络膜反应依然会和轴向反应联系起来。最后，如果在给予形觉剥夺眼4天的短暂正常视力之前注射L-NAME，则会防止脉络膜厚度的短暂每日增加（图21A），眼睛会发展成轴性近视（与生理盐水相比，L-NAME，图21B）。

L-NAME还阻止了通常由近视离焦刺激增加的视黄酸的脉络膜合成，将这些分子连接在信号级联中。L-NAME对脉络膜的影响及其对眼部生长的后续影响之间存在紧密的时间相关性，这意味着一氧化氮参与脉络膜增厚，而脉络膜增厚反过来会抑制眼部延长，或者一氧化氮参与近视离焦的视网膜处理。没有证据表明一氧化氮直接作用于巩膜。

NOS定位于自主神经系统的视网膜神经元、固有脉络膜神经元和轴突终末，这可能涉及三种同工酶中的任何一种。如果非血管平滑肌的松弛有助于脉络膜增厚，则nNOS可能是相关的，因为固有脉络膜神经元和翼腭终末对nNOS均呈阳性，并且两者均接触非血管平滑肌细胞。如果反应是由血管通透性的变化和/或血流的变化介导的，则eNOS可能是候选。脉络膜反应的瞬态性质（即少于24小时）使得不太可能涉及iNOS。对几种更特异的抑制剂的测试表明，只有nNOS抑制剂N-ω-丙基-L-精氨酸，而不是对eNOS或iNOS更特异的抑制剂，在阻断离焦诱导的脉络膜增厚（图22A）、屈光远视（图22B）和生长抑制（图22C）方面表现类似于L-NAME。

图22.几种NOS抑制剂对正镜片诱发近视离焦反应的影响（A）脉络膜厚度，（B）屈光不正和（C）眼球延长。

A、注射后7小时测量的脉络膜厚度变化。只有对nNOS最特异的抑制剂（Nw-PLA）以剂量依赖性方式阻止脉络膜增厚反应。B、注射后48小时测量的屈光不正。只有Nw-PLA阻止了近视离焦的屈光反应；眼睛的远视程度明显低于生理盐水对照组。C、注射后24小时测量的轴向长度变化。Nw-PLA阻止了近视离焦引起的生长抑制；眼睛明显长于生理盐水对照组。Follow：未经治疗的对照眼。NwPLA，n-ω-丙基-L-精氨酸（nNOS抑制剂）；L-NIO，N-（亚氨基乙基）-L-鸟氨酸盐酸盐（特异性较弱的eNOS抑制剂）；L-NIL，N-（亚氨基乙基）L-赖氨酸盐酸盐（不太特异的iNOS抑制剂）。经Nickla等人许可复制，2009©Elsevier。

总之，这些研究的结果表明：（1）来自神经源的NO可能通过改变非血管平滑肌的张力而导致脉络膜增厚；（2）NO可能是调节近视离焦时生长抑制的信号级联的一部分。

4.这些药理作用的含义

令人惊讶的是，这三种非常不同的信号分子都会影响脉络膜厚度和眼球延长率。由于这三个分子不太可能以相同的时间过程起作用，而且它们不太可能作用于同一细胞，这些进一步证明了脉络膜厚度反应系统与控制眼球伸长之间存在因果关系。

6对人类屈光不正的意义

近视高发病率的原因仍然不清楚。通过镜片对动物进行远视离焦可以使动物近视，这一发现表明屈光不正是在稳态控制下发生的。因为即使视神经被切断，眼睛也可以改变其生长，因此视网膜能够检测离焦的迹象并控制眼睛的生长。由于来自视网膜的化学信号必须通过脉络膜到达巩膜，并且由于脉络膜根据视觉条件产生生长调节分子，因此很明显，脉络膜在屈光不正的稳态控制中起着重要作用，因此对于理解近视的病因可能很重要。

尽管进行了数十年的研究，但除了阿托品和角膜塑形镜外，还没有有效的控制儿童近视的方法。脉络膜直接调节眼球伸长的可能性开辟了另一种治疗途径，其潜在危险性低于干扰视网膜。特别是，如果脉络膜扩张和抑制眼球伸长需要一氧化氮，则可能通过增加一氧化氮合酶活性来温和治疗，并可能减少眼球伸长和近视。

#7未来方向

在这篇综述中，我们试图将有关脉络膜解剖和功能有些特别的内容汇集在一起。关于这些方面的大多数知识仍然不完整，关于脉络膜功能的假设仍然是暂时的。在最后几段中，我们将指出一些可能有用的研究方向。

脉络膜最令人费解的部分是棕黑层，对此几乎一无所知。通过原位杂交或将其分离并评估产生的信使RNA或蛋白质来评估其分泌的内容将是有价值的。或者，可以通过电生理记录来评估其成为机械感觉组织的可能性。同样，来自几乎同样未知的固有脉络膜神经元的电生理记录可能揭示它们是否对渗透力或机械力作出反应。

非血管平滑肌可能会使脉络膜变薄或变厚或改变血流。在体内或体外直接刺激支配它的运动神经可能阐明其功能。

脉络膜显著变薄变厚的能力需要解释其潜在机制。我们考虑了三种可能性：如果是脉络膜中渗透活性分子的合成来调节其厚度，则通过组织学或在增厚和变薄条件下的微观分析腔隙的内容可以确定这一潜在机制的合理性。如果脉络膜厚度是受血管或淋巴通透性变化调节，则可以通过研究水和离子通道来寻求证据。尽管考虑到脉络膜在体外也可以变厚或变薄，而且如果相邻视网膜近视，则脉络膜局部区域增厚，因此调节房水葡萄膜巩膜流出似乎不太可能是改变脉络膜厚度的唯一机制，但在导致脉络膜增厚或变薄的视觉环境中，测量葡萄膜巩膜流出量还是提供有用的信息。

这篇综述的大部分内容都致力于阐述脉络膜与正视化的关系。我们考虑了脉络膜面积比巩膜更能决定眼球大小的可能性。如果是这样，就应该能够测量巩膜扩大之前血管生长的证据。我们讨论了脉络膜作为分泌组织从而指导巩膜生长的证据。在不同的眼睛生长条件下，对脉络膜分泌之类的更完整分析有待验证。最后，我们讨论了脉络膜增厚可能内在决定巩膜生长的可能性。也许可以通过体外药理学改变脉络膜厚度，评估由厚或薄脉络膜调节的组织培养基对巩膜组织的影响，或测量增厚和变薄条件下的可能候选因子（如视黄酸、转化生长因子β或转铁蛋白）分泌的变化来探索这一点。

最后，我们讨论了鸟类和人类脉络膜厚度在一天中的变化。我们分析了这个变化周期可以预测随后眼球延长速率的证据，可以想象，通过将某些生长因子的分泌与巩膜对该生长因子的反应期联系起来，这可以通过在一天不同时间收集脉络膜条件培养液然后处理巩膜组织来研究。

本综述的背景问题是这些不同的脉络膜功能在进化上是如何保持的。虽然哺乳动物的脉络膜厚度变化不像鸟类那样剧烈，但它们似乎发生在相同的情况下，并且脉络膜的三个不寻常特征——固有脉络膜神经元、内皮内衬腔隙和非血管平滑肌细胞——在鸟类和人类中都有存在。这些相似性延伸到何种程度仍是未来需要研究的问题。

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